癌症免疫療法成為了「第4類」治療

癌症免疫療法把自身免疫系統「教育」及「強化」

近年免疫療法日趨成熟,成為了標準治療以外的「第4類」治療。

我們與生俱來的免疫系統每時每刻都在狙擊癌細胞。可是因為癌細胞太聰明,它們以各種方法來逃過免疫系統的狙擊,甚至反過來抑制免疫功能,最終目的就是讓自己可以不斷地繁殖下去。所以要對付聰明的癌細胞我們必需要有比它更聰明的免疫系統才能打勝扙,而癌症免疫療法的基礎就是把自身免疫系統「教育」及「強化」等,使它能識別癌細胞及更為活躍,從而對癌細胞進行具針對性、效率及持久性的攻擊。

不過因為免疫系統十分複雜,所以免疫療法要實行起來一點也不容易;幸好經過科學家多年的努力,近年免疫療法終於陸續在臨床上獲得成功,帶領人類進入了可以把末期或復發的難治癌症治癒的時代了。

 

癌症免疫療法製造超級生還者

近年免疫療法成功幫助一些生命瀕危的癌症病人維持高健康水平地生存下去而成為「長期生還者」(long-term survivors),或俗稱的超級生還者。附圖是癌症患者的「存活曲線」(time survivor curves)示意圖;藍色的是未接受治療的患者,綠色的是接受傳統標準治療的患者,而紅色的是接受標準治療與免疫療法的患者。當中紅色線呈「袋鼠尾現象」(kangaroo tail phenomenon),顯示免疫療法有機會幫助患者的生存期持續地延長下去。

在2013年「科學」(Science)雜誌更把癌症免疫療法選為年度最具有突破性的科學進展。

癌症免疫療法的演變過程

利用疫苗接種以達到預防病毒感染的效果是免疫療法

最早期的成果,例子可見於18世紀的天花、19世紀的

炭疽病、狂犬病及破傷風病等,以及後來發展到20

世紀肺結核、流感及「人類乳頭狀瘤病毒」

(Human Papilloma Virus;HPV)子宮頸癌等。

而在當時利用免疫機制來縮小癌腫瘤的概念已經在

萌芽了。自從外科醫生Dr.Coley在1890年用細菌

做的實驗開始,免疫學與周邊領域的科學家開始展開

卓越的研究進程,開拓了以免疫療法作為治療癌症

的治療方法的可能性。 

在1970 、 80 年代癌症免疫療法的臨床應用開始

展開,當時是以活化免疫系統的「生物效應調節劑」

(biological response modifiers;BRM)與

「細胞因子」(cytokines)療法等的「非特異性」,

即欠缺*「抗原特異性」(antigen specific)的

免疫療法為主。*抗原特異性是透過癌細胞的標記,

即抗原,把癌細胞鎖定並且攻擊的免疫反應。

到了80年代尾隨著癌抗原的發現,於是在90年代具抗原特異性的免疫治療方法,例如「肽」(peptide)疫苗療法等被開拓了。與此同時,使用能對抗特定癌細胞的「單株抗體」

(monoclonal antibodies)亦被開發,它能夠和癌細胞的「抗原」(antigen)結合,從而抑制癌細胞的分裂繁殖。

另一方面,80年代開始「再生醫學」(regenerative medicine)的「過繼細胞轉移」(adoptive cell transfer)(即利用自身的細胞並加以調節,然後再送還到患者體內)、即

「免疫細胞療法」(immune cell therapy)作為的免疫療法亦展開了。從活化淋巴細胞的治療方法等,到20世紀開始具有癌抗原特異性、把癌細胞鎖定並且攻擊的樹突狀細胞免疫療法,療效不斷提升。 

在80年代尾至90年代,科學家分別發現了T淋巴細胞表達CTLA-4及PD1。因為這兩個因子都是抑制免疫系統功能的「煞車系統」(brake)的關鍵,所以這重大發現帶來了解除brake的構想,造就「免疫檢查點抑制劑」(immune checkpoint inhibitors)的開發,從而更有效率地活化免疫功能。

癌症免疫療法的種類

癌症免疫療法主要是把自身免疫系統強化,從而加強免疫系統對癌細胞的抑制力,或者「教育」自身免疫系統,令它能夠「記住」癌細胞的特徵,即癌抗原特異性,把癌細胞選擇性地攻擊。此外癌症免疫療法主要分為好幾種類:

 

1「單株抗體」(monoclonal antibodies)

早期的單株抗體療法是使用能對抗特定癌細胞的單株抗體,當它被注射入患者體內會和癌細胞的「抗原」(antigen)結合,從而抑制癌細胞的分裂繁殖。隨著醫學發展,單株抗體也被利用來刺激免疫細胞對癌細胞進行毒殺等。此外一部份的標靶治療亦可被歸納為單株抗體療法。

另外不得不提的是近年開發、以單株抗體製成的「免疫檢查點抑制劑」(immune checkpoint inhibitors),因為它的療效十分卓越。免疫系統利用「檢查站」(checkpoint)來調節免疫反應及保持免疫功能的平衡,防止免疫細胞錯誤攻擊自身細胞或組織,對必需分辨正常及變異細胞的免疫機制來說十分重要。可惜聰明的癌細胞懂得利用這些檢查站來阻礙免疫功能。例如T淋巴細胞的表面表達的一些份子(CTLA-4、PD-1),它們就像「按鈕」一樣,如果被「按下」就會把T淋巴細胞的功能抑制。癌細胞表面表達PD-L1,它會和T淋巴細胞的PD-1結合,換句話說把按鈕按下,從而阻止T淋巴細胞攻擊癌細胞。

免疫檢查站抑制劑能夠對準免疫檢查站,解除癌細胞對T淋巴細胞的抑制,從而讓T淋巴細胞攻擊癌細胞。這療法的長處是方法簡單,雖然不具對癌細胞的*「抗原特異性」(antigen specific),但暫時的結果顯示對某些癌症療效顯著。可是這療法可以引起頗為嚴重副作用,必需由富經驗的醫生小心管理。

*抗原特異性是透過癌細胞的標記,即抗原,把癌細胞鎖定並且攻擊的免疫反應。

 

2「細胞因子」(cytokines)

細胞因子是免疫細胞分泌的蛋白質,能活化或調節免疫細胞。常見的細胞因子例如「干擾素」(interferon)或「白細胞介素」(interleukin)等蛋白質,在被注射入患者體內後能刺激免疫功能或促進免疫細胞生長。這療法的長處是方法簡單而且副作用甚少,但不具對癌細胞的抗原特異性,因此治療效果一般,必需配合其他療法。

3「生物效應調節劑」(Biological Response Modifiers;BRM)

BRM是由「香菇多醣」(lentinan)、牛結核菌(「卡介苗」(Bacillus Calmette-Guerin;BCG))等分泌的物質,作用是調節身體及免疫系統的機能。BRM的長處是方法簡單而且副作用甚少,但不具對癌細胞的抗原特異性,因此治療效果一般,必需配合其他療法。

 

4「腫瘤細胞疫苗」(tumor cell vaccine)

腫瘤細胞疫苗可以更具針對性地對付癌症,原理是把手術後取出的腫瘤一以幅射線照射令它們無法繁殖,加上溶解程序,然後和活化免疫系統的調節劑一起直接注射入患者體內以激發針對癌細胞的免疫反應。這療法的長處是具對癌細胞的抗原特異性,而且副作用少。短處是需要一定程度的腫瘤樣本,而且不能確定抗原被體內的樹突狀細胞結合的效率,所以相對於「過繼細胞轉移」(adoptive cell transfer)效果較為低。

 

5「腫瘤抗原疫苗」(tumor associated antigen vaccine)

腫瘤抗原疫苗把癌腫瘤表達的抗原,即蛋白質或「肽」(peptide)直接或和「載體」(delivery agent)一起注射入患者體內,能引發免疫系統對癌細胞進行毒殺,抑制癌細胞的擴散等。這療法的長處是具對癌細胞的抗原特異性,副作用少,而短處也是不能確定抗原被體內的樹突狀細胞結合的效率。

 

6「免疫細胞療法」(immune cell therapy)

免疫細胞療法也是癌症疫苗之一,採用「過繼細胞轉移」(adoptive cell transfer)技術,把患者的免疫細胞抽出然後加以活化、大量繁殖或者「教育」,然後再送還到患者體內。這療法通常副作用少但療效最顯著,因為它解除了免疫細胞在體內的規限,並可以在體外被「教育」成為具有抗原特異性、大量繁殖或活化,從而針對癌細胞進行攻擊,所以被認為是癌症免疫療法中療效最高的療法。

7「托姆刀放射治療

如果患者的病情適合接受放射治療的話,除免疫療法之外我們也會轉介患者接受托姆刀治療, 有助於提高療效。我們與日本一家歷史悠久、提供最先進的放射治療「托姆刀」(tomotherapy; 螺旋斷層放射治療系統)的江戸川病院合作,可以為患者提供托姆刀放射治療。托姆刀是集IMRT(調強適形放療)、IGRT(影像引導調強適形放療)、DGRT(劑量引導調強適形放療)於一體,並能準確地控制照射強度及方向,針對癌細胞的形態、大小進行「精確射擊」,是目前最先進的腫瘤放療設備。其獨創性的設計使直線加速器與螺旋CT完美結合,突破了傳統加速器所產生的諸項限制,在CT的引導下360度焦距斷層照射腫瘤,對惡性腫瘤進行高效且精確的治療, 提供世界頂級治療結果, 而且副作用將大幅減少。江戸川病院每年有超過17,000托姆刀治療例症, 是全世界首屈一指的治療成績。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8基因治療

基因「突變」(mutation)是許多常見的癌症的根本原因。基因突變令致癌基因和腫瘤抑制基因失去平衡,導致細胞無限增長而變成癌細胞。

基因療法是一種針對癌症的基礎發病機制但不傷害正常細胞的治療方法,通過抑制或補充不能發揮正常功能的基因, 從而抑制癌細胞的生長和轉移, 進一步引導它們進入「細胞凋亡」(apoptosis)。簡單來説基因治療有三個功能:一是直接抑制促進癌細胞增殖的致癌基因的功能 (Cdc6shRNA),二是引入抑制癌細胞增殖的腫瘤抑制基因, 從而恢復它的功能 (p53, p16, PTEN),三是加強NK活性(TRAIL)。基因治療通過靜脈輸注進行,不會引起副作用。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

以下簡單介紹比較普遍的免疫細胞療法,它們各具特長但也有不同的短處:

 「自然殺傷細胞」(natural killer cells)和「淋巴因子激活的殺傷細胞」(lymphokine activated killer (LAK) cells)的療法類似,方法是把患者的淋巴細胞大量繁殖成富活性的自然殺傷細胞或LAK,然後再送還到患者體內從而對癌細胞進行毒殺。這療法的長處是能夠在短期內被大量繁殖,但不具對癌細胞的抗原特異性。

 

T淋巴細胞:

分為好幾種:

「腫瘤浸潤淋巴細胞」(tumor-infiltrating lymphocytes;TIL)是其中之一比較普遍的療法。方法是把患者的T淋巴細胞抽出並且活化及大量繁殖,然後送還到患者體內,引發針對癌細胞的免疫反應。這療法的長處是這些T淋巴細胞因為對癌細胞有抗原特異性,所以可以帶來高效率的療效。短處是要抽取TlL樣本及保持其活性在技術上頗為困難,對療效帶來影響。

「嵌合抗原受體T細胞」(chimeric antigen receptors;CAR-T cells)療法是把患者的T淋巴細胞抽出,然後利用基因改造工程令它們表達能夠識別癌細胞的「T淋巴細胞受容體」(T cell receptor)。這些CAR-T細胞會被繁殖到一定數量然後送還到患者體內,引發針對癌細胞的免疫反應。這療法的長處是對癌細胞有抗原特異性,而且CAR-T細胞在體內會持續繁殖所以可以帶來高效率的療效,短處是價格昂貴而且副作用可以非常嚴重,加上在這個階段它只能治療某些血液癌症。

在美國加上住院和其他藥物,治療費用達到150萬美元的CAR-T療法的臨床試驗緩解率高,但導致嚴重的副作用,例如「神經毒性」neurotoxicity 和「細胞因子釋放綜合徵」cytokine release syndrome; CRS。2017年,稱為「Kymriah」的CAR-T療法在B細胞「急性淋巴細胞白血病」(acute lymphoblastic leukemia; ALL)的臨床試驗中,3個月後緩解率為83%,然而,49%的患者患有強烈的細胞因子釋放綜合徵,也導致了其他臨床試驗的幾例因此死亡。例如Juno Therapeutics公司在2017年終止了其主要的CAR-T療法計劃,因為共有5名患者因治療引起的腦水腫而死亡。CAR-T療法在臨床試驗中引起的嚴重副作用和死亡例是否表明CAR-T還沒有準備好?而150萬美元的這個巨大的價格標籤是否值得?

·「樹突狀細胞」(dendritic cells;DC)療法是把患者的「單核細胞」(monocytes)抽出,加以刺激並繁殖成樹突狀細胞,然後加入溶解了的腫瘤或癌細胞的「標記」,即癌細胞表達的蛋白質(癌抗原)。這些樹突狀細胞會吞噬這些癌抗原,即記住了癌標記,然後被送還到患者體內。樹突狀細胞會把癌抗原「提示」(present)給T淋巴細胞令它們認住這些癌標記。認住了癌標記的T淋巴細胞會分化成為「細胞毒性T 細胞」(cytotoxic T lymphocytes ;CTL),並高效地針對癌細胞進行攻擊,而不會傷及正常細胞。這療法的長處是具對癌細胞的抗原特異性,而且療效及安全性高,而短處是不能在短期內被大量繁殖。

 

度身訂造的癌症免疫療法是趨勢

因為標準治療一方面減少癌細胞的數量,但另一方面卻會抑制免疫系統,所以現時來說癌症免疫療法似乎和傳統的手術、化療或放射治療等標準治療合併使用,療效比較理想。另外需要一提的是,某些免疫療法就個別患者所發揮的療效有很大差異,暫時的研究發現這差異與患者接受過標準治療的種類(例如化療藥物、放射治療等)、患者的營養攝取狀況、癌細胞表達的抗原、甚至腸內細菌等有關。因此未來發展的趨勢是有必要為每一位患者度身訂造合適的免疫療法。

 

總括來說癌症免疫療法是帶領人類進入了可以把末期或復發的難治癌症治癒時代的新希望。換句話說我們將會看到超級生還者陸續誕生!

安鋐醫療顧問有限公司 Health Cure Consultation Limited

電話: (852) 3188 3149  (852) 6999 7149  (86) 147 1503 9749 電郵:info@meikocitchk.com 

香港九龍旺角廣華街48號 廣發商業中心21樓12

銘煌複合免疫技術醫療集團  東京都港區麻布台1-7-1菅野大廈2樓(電梯按3字)

 電話: 03-6277-6871 傳真: 03-6277-6872